TUhjnbcbe - 2022/4/15 18:45:00
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂（NNRTIs）具有高效、低*等优点，是高效抗逆转录病*疗法（HAART）疗法的重要组成部分。但由于HIV-1的遗传异质性和基因组的高度变异性，致使HIV-1对现有NNRTIs均产生不同程度的耐药性。近年来国内外有多种结构类型的NNRTIs候选药物被相继报道，但是耐药性问题仍是NNRTIs面临的主要挑战。此外，药代动力学差以及药物*副作用等问题也是这类候选药物的需要面对的难题。因此，开发新型高效低*的抗艾滋病药物一直是该领域的研究热点。为克服现有HIV-1NNRTIs的抗耐药性差和药代动力学性质不佳的缺点，基于吲哚芳基砜类和二芳基嘧啶（DAPY）类NNRTIs与HIV-1逆转录酶（RT）的共晶结构叠合分析，山东大学药学院刘新泳教授团队在DAPY类NNRTIs与其变构结合口袋（NNIBP）结合的经典“三点药效团”模型基础上，提出可靶向NNIBP新结合位点可容纳区域II设计具有“四点药效团”模型结合特征的DAPY类化合物提高抗耐药性。基于此模型，综合运用计算机辅助药物设计手段、抗耐药性药物设计新理念以及骨架跃迁等传统药物化学修饰策略设计合成了多系列新结构类型的杂环并嘧啶类化合物，通过细胞活性测试、靶标确证以及初步的成药性评价，发现了多个具有显著抗耐药性和良好成药性的抗艾滋病候选药物。此外，该团队还解析了候选药物K-5a2、25a与HIV-1野生株和多种突变株RT的复合晶体结构，阐明了它们对HIV-1突变株具有高效抗耐药性的作用机制。相关研究成果在药物顶级期刊J.Med.Chem.（,63,;,63,;,62,;,60,;,59,）和Elife（,7,e）发表文章多篇。基于前期的研究基础和建立的DAPY类NNRTIs构效关系，近日，该团队与比利时鲁汶大学ChristophePannecouque教授、美国罗格斯大学EddyArnold教授合作，设计合成了一系列2,4,5-三取代嘧啶类NNRTIs，通过在先导化合物K-5a2的中心嘧啶环C5位引入结构多样的芳杂环，以进一步的探讨NNIBP可容纳区域II的构效关系（图1），发现高效抗耐药性的HIV-1NNRTIs候选药物。结果显示，化合物16c表现出最优的抗病*活性，对HIV-1野生株（IIIB）和临床常见突变株（LI、KN、YC、YL、EK、FL/VA和KN/YC）的活性（EC50=3.74-22.4nM）均优于第二代上市药物依曲韦林。此外，16c的细胞*性很低（CC50=36.0μM），对HIV-1野生株和突变株均具有很高的选择性指数。图1.候选药物16c的发现及共晶结构研究16c/HIV-1RT复合物晶体结构显示，16c在NNRTIs结合口袋NNIBP中具有DAPY类化合物经典的“马蹄形”构象，除保持先导化合物K-5a2与NNIBP的经典作用力之外，16c左翼氰基还与Y形成水桥介导的氢键作用力，新引入的吡啶环位于NNIBP的可容纳区域II，吡啶环上N原子与I形成水桥介导的氢键作用力，这些水桥介导的氢键作用力可进一步提高化合物的抗耐药性。更重要的是，共晶结构显示16c吡啶环由NNIBP可容纳区域II伸向RT中的另一变构结合位点——NNRTIs毗邻位点（NNRTIsadjacentsite，NNIAP），为这设计新型双变构位点结合型的RT抑制剂提供了结构生物学依据。此外，初步的药代动力学试验显示16c在大鼠体内达峰时间为1.0h，半衰期为1.74h，口服生物利用度良好（F=15.3%）。小鼠急性*性试验表明，其LDmg/kg，hERG钾离子通道抑制实验显示，该化合物（IC50=1.19μM）明显优于先导化合物K-5a2（IC50=0.13μM），预示着具有较低的心脏*性，是非常具有进一步开发前景的抗艾滋病候选药物。上述研究内容已发表于美国化学会药物化学领域权威期刊J.Med.Chem.上，山东大学药学院康东伟研究员为论文第一作者及共同通讯作者，刘新泳教授、展鹏教授及EddyArnold教授为本论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按